自上世纪80年代科学家首次识别神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）基因家族以来，这一调控神经元发育与存活的关键信号通路便逐步成为肿瘤研究的重要方向。

然而，直到2018年全球首个不限癌种的NTRK抑制剂——拉罗替尼获得FDA批准，该靶点才真正开启其在精准肿瘤治疗中的临床转化之路。此后数年，NTRK抑制剂凭借其“广谱抗癌”的潜力迅速成为行业焦点，不仅在多种罕见肿瘤中展现突破性疗效，更在实体瘤跨癌种治疗中树立了新的里程碑。

但同时，随着第一代药物在临床广泛应用，其面临的耐药机制与安全性局限也逐步凸显，进而催生了针对耐药突变的新一代抑制剂的研发热潮。当前，全球多家药企正加快推进第二代NTRK抑制剂的临床研究，试图在提升疗效、克服耐药及改善安全性方面实现突破，推动这一“钻石靶点”向着更精准、更持久的治疗方向演进。

从生存指令到癌变驱动：

NTRK“钻石”靶点的双面角色

NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）全称：神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB和 TRKC三种蛋白。它们与特定的神经营养因子（如，NGF）结合后，激活下游信号通路（如，RAS/MAPK， PI3K/AKT），传导促进细胞存活的正常指令。

TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。TRK激酶在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺癌、恶性骨髓白血病（AML）、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、结肠癌等中都存在过表达，且这种过表达与肿瘤细胞的迁移有密切的关系。

TRK激酶在恶性肿瘤中通过多种机制激活，主要是结构重排和表达的改变，其中NTRK基因融合是最明确的致癌驱动因素。融合基因通过转录和翻译产生TRK嵌合蛋白（配体非依赖性TRK），导致TRK激酶结构域的配体非依赖性组成型激活，促进多个下游信号通路的持续激活，从而刺激肿瘤的发生和发展。

NTRK融合机制示意图

图片来源：文献资料

首代药物破冰：

泛癌种疗法的卓越成就与耐药挑战

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，其鲜明特征就是：“常见肿瘤不常见，罕见肿瘤很常见”。研究显示，NTRK融合在全部恶性肿瘤中的总体检出率仅约0.30%。然而，在某些罕见肿瘤中，它却是关键的驱动因素，检出率可超过90%——如ETV6-NTRK3融合在分泌性乳腺癌、涎腺分泌性癌、先天性中胚层肾瘤及婴儿纤维肉瘤中具有极高发生率，已成为这类疾病的分子标志[1]。

成人及儿童肿瘤中NTRK融合的分布与频率

图片来源：文献资料[2]

在我国常见癌种：肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。因此，NTRK又被称为“钻石”基因。

作为一种跨癌种存在的“广谱”靶点，NTRK基因融合已成为肿瘤精准治疗领域的热门研究方向。恩曲替尼（Entrectinib）和拉罗替尼（Larotrectinib）的临床试验分别于2012年和2014年启动，并最终凭借卓越的疗效在2018年和2019年先后获得美国FDA批准，用于治疗所有携带NTRK基因融合的实体瘤患者，是目前全球已上市的主要第一代NTRK抑制剂[3]。

拉罗替尼对TRKA、TRKB、TRKC表现出高度的选择性，而恩曲替尼则是一种多靶点抑制剂，除了TRK家族外，还能有效抑制ROS1和ALK激酶[4]。在疗效上，根据关键临床研究的数据，拉罗替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的客观缓解率达75%，恩曲替尼的客观缓解率为63.5%，为许多罕见突变患者带来了前所未有的深度和持久的缓解。

目前，NTRK抑制剂的适用人群核心是携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，在适应症方向不限肿瘤原发部位，只要检测到NTRK融合即可考虑使用。如拉罗替尼已被国内外多个权威指南（包括NCCN、CSCO）推荐为NTRK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案，并在结直肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌等癌种被纳入一线及二线治疗。

同时，由于NTRK基因融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人，拉罗替尼已被多项指南/共识推荐作为NTRK基因融合阳性IFS、NTRK重排的梭形细胞肿瘤、原发性中枢神经系统肿瘤、甲状腺癌儿童患者的优选方案。

然而，第一代NTRK抑制剂也面临着明确的治疗局限，其中最核心的挑战是耐药性的产生。耐药机制主要分为两类：一是靶点（On-target）耐药，即TRK激酶结构域本身发生突变（如TRKA-G595R），这些突变直接阻碍了药物与靶点的结合；二是非靶点（Off-target）耐药，即肿瘤通过激活其他旁路信号通路（如MAPK通路）来维持生长，从而绕过了TRK抑制剂的攻击[4]。此外，第一代NTRK抑制剂也会带来一些特有的不良反应。根据真实世界药物警戒分析，拉罗替尼和恩曲替尼均在神经系统疾病方面有明确的副作用信号，恩曲替尼还涉及心脏疾病风险，而拉罗替尼则与肝胆系统疾病相关[3]。

进化进行时：

攻坚耐药，第二代抑制剂研发浪潮涌起

随着第一代NTRK抑制剂在临床广泛应用和耐药机制的明确揭示，针对耐药突变的第二代药物的临床研究加速推进。第二代NTRK抑制剂设计旨在克服特定的耐药突变，其策略主要针对最常见的“靶点耐药”机制，即TRK激酶本身发生的突变。通过优化分子结构，使其能够更紧密地与突变后的激酶ATP结合口袋相结合，从而恢复对激酶活性的有效抑制。

时至今日，第二代NTRK抑制剂研发已取得实质性突破。据“药智数据”显示，目前全球管线上，已有第二代TRK抑制剂获得FDA批准上市，多条管线进入了临床Ⅱ期。

百时美施贵宝的瑞普替尼（Repotrectinib）是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂，其与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，且不受多种耐药性突变的影响。2023年11月，该药被FDA批准用于治疗ROS1阳性、局部晚期或转移性成人NSCLC。2024年6月，该药获FDA加速批准，用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤成人患者和12岁及以上儿童患者（该适应症在国内尚未获批）。

我国药企积极布局开发NTRK靶向药，目前国内已有国产第二代TRK抑制剂上市，且有多款在研管线进入临床后期。

表 国内已上市和在研NTRK抑制剂（部分）

数据来源：药智数据（如有错误请指正）

2025年12月，诺诚健华研发的佐来曲替尼（Zurletrectinib）已于获得中国国家药品监督管理局正式批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的成人和青少年实体瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。

在疗效上，佐来曲替尼针对NTRK融合肿瘤，其客观缓解率（ORR）高达89.1%，疾病控制率（DCR）为96.4%，24个月无进展生存（PFS）率和OS率分别达77.4%与90.8%，表现出显著获益；在透脑活性上，脑脊液/血浆浓度比达3.04%，颅内ORR高达100%；在安全性方面，多数AE为1-2级并可逆，永久停药比例0.7%；在克服耐药方面，临床前研究显示针对含耐药突变的细胞、动物模型均显示出显著的抗肿瘤作用。

安瑞替尼是江苏威凯尔自主开发第二代NTRK抑制剂，临床主要用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者，具有“不限癌种”的特点，在I/II期临床研究中展现出色疗效与良好安全性。安瑞替尼的I期临床数据显示，在既往未经NTRK抑制剂治疗的患者中，RP2D剂量拓展组经确认的ORR为73.1%；在既往TRK抑制剂经治出现进展的3例受试者中，2例肿瘤缩小，其中1例达到PR（39.6%）；绝大多数患者在使用安瑞替尼后，实现快速起效并得到长期生存获益，患者最长持续缓解时间已超36个月；在6例基线伴有脑转移的受试者中，2例颅内病灶分别缩小了61.8%和25%，另有2名患者的非靶病灶在治疗4个月后消失。安全性方面，患者发生的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级且无致命性TRAEs发生，对比其它同类药物，未发现新的安全性信号。

2025年1月，安瑞替尼正式进入国内上市申请准备阶段。

TL118是韬略生物自主研发的一种口服第二代NTRK抑制剂，能够通过血脑屏障，对脑转移病灶具有治疗潜力。II期临床数据显示其疗效评估客观缓解率（完全缓解+部分缓解）为90%。现有临床数据与拉罗替尼和恩曲替尼相比，在安全性和疗效方面体现出了明显优势：

图片来源：韬略生物Teligene

超越单一抑制：

联合疗法与未来展望

除了开发新一代药物，联合治疗也是破解NTRK抑制剂现有瓶颈的重要方向。

对于通过激活其他信号通路（如MAPK，MET）而产生的“非靶点耐药”，单一NTRK抑制剂往往无效。因此，未来的核心方向之一是积极探索NTRK抑制剂与其他靶向药物的联合疗法，例如，同时使用NTRK抑制剂和MEK抑制剂来阻断并行的致癌通路，或者与EGFR抑制剂、MET抑制剂等联用以应对旁路激活。此外，将NTRK抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）相结合的探索也在进行中，旨在利用免疫系统的力量产生协同抗肿瘤效应，这有可能进一步提升一线治疗的效果，甚至克服复杂的耐药情况。

小结

NTRK靶向治疗的进化历程，本质上是一场对“泛癌种精准打击、克服耐药屏障”的持续突破。随着第一代抑制剂在临床广泛应用，其耐药机制逐渐明晰，新的治疗需求加速推动了第二代药物的涌现。以佐来曲替尼、安瑞替尼等为代表的第二代NTRK抑制剂，正是应对TRK激酶结构域突变这一核心耐药挑战的关键抓手。

本质上，新一代抑制剂的问世并非简单取代前代药物，而更多是为经治耐药患者提供了重要的序贯治疗选择，显著拓展了临床获益人群，利远大于弊。

至于未来，针对旁路激活的联合治疗策略、新一代透脑化合物的开发以及基于耐药突变谱的个体化用药探索，或将进一步重塑NTRK抑制剂的治疗格局。这些多元化的研究方向，既为耐药患者开辟了新的生存通道，也有望推动NTRK靶向治疗迈入“高效持久、精准控耐、安全可及”的崭新阶段。

参考文献

1.Westphalen, C B et al. “Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population.” NPJ precision oncology vol. 5,1 69. 20 Jul. 2021, doi:10.1038/s41698-021-00206-y

2.Cocco, Emiliano et al. “NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 15,12 (2018): 731-747. doi:10.1038/s41571-018-0113-0

3.Cui, Zhiwei et al. “From genomic spectrum of NTRK genes to adverse effects of its inhibitors, a comprehensive genome-based and real-world pharmacovigilance analysis.” Frontiers in pharmacology vol. 15 1329409. 31 Jan. 2024, doi:10.3389/fphar.2024.1329409

4.Drilon, A. “TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 30 Suppl 8 (2019): viii23-viii30. doi:10.1093/annonc/mdz282